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2026年3月20日，华东师范大学药学院李洪林教授团队联合北京中医药大学李春研究员团队、王勇教授团队，在Circulation Research发表题为“Inhibiting RhoA Activation via GDP-state Stabilization to Relieve Heart Failure”的研究论文。该研究明确了心肌细胞和成纤维细胞中异常活化的RhoA是驱动心力衰竭进展的关键致病因子。
心力衰竭（心衰）是一类高致死性疾病，其核心病理过程是以心肌肥厚和纤维化为特征的心室重构。正常情况下，心脏损伤后可启动适应性修复机制；当在病理状态下，这一稳态调节往往失效，心肌细胞发生病理性肥厚，成纤维细胞活化并过度分泌细胞外基质，推动心室壁增厚、顺应性下降，最终导致心脏泵功能衰竭。作为多种心血管疾病的共同终末阶段，心室重构在心衰患者中尤为突出。近年来，围绕心衰已开展大量新药研发和临床研究。神经内分泌抑制剂如血管紧 张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂虽能延缓疾病进展，但其在患者层面实现心肌重构逆转的证据仍然有限，仍有相当比例的患者在规范治疗后疾病依然进展。因此，识别具有致病作用且可成药的关键靶点，仍是当前心衰领域待突破的核心科学与转化医学难题。
心力衰竭作为心血管疾病的终末阶段，已构成全球重大健康威胁，患病率持续攀升。尽管ARNI、SGLT2i等新药相继问世，心衰患者5年生存率仍不足50%，临床需求缺口巨大。以心肌细胞肥大、成纤维细胞活化及基质过度沉积为特征的心肌重构是驱动心衰发生发展的核心病理机制，而小GTP酶RhoA正是调控这一过程的关键分子开关。研究团队从心衰临床队列的单细胞多组学分析出发，发现患者心肌细胞与成纤维细胞中RhoA表达水平及其信号通路活化水平均显著上调，并在患者心肌组织样本中经多重免疫组化进一步验证。同时，团队首次在患者中识别出一群MRTFA阳性心肌细胞。随后通过跨物种单细胞转录组数据比较，研究团队证实MRTFA阳性心肌细胞及RhoA靶点在人与小鼠之间具有高度一致性。该发现将RhoA驱动心室重构的作用精准锚定于心肌细胞与成纤维细胞，为靶向RhoA的干预策略提供了坚实的临床前理论依据。
然而，GTPase特别是RhoA长期被视为“最难成药”靶标之一。这归因于其与胞内高浓度GDP/GTP的亲和力达皮摩尔级，且表面缺乏可药性结合口袋，难以通过传统竞争性抑制发现方法和策略获得先导物与其高亲和力底物竞争。目前文献报道的化合物普遍存在亲和力低、成药性差、选择性低等诸多缺点，靶向RhoA的药物研发长期停滞。
2025年华东师范大学李洪林教授团队在Circulation期刊发表的研究中[1]，获得TRPV4天然产物小分子抑制剂AH001，并借助冷冻电镜成功捕获到了TRPV4AH001-RhoA三元复合物的高分辨率结构，同时发现：AH001结合的TRPV4通道不仅处于闭合状态，与其结合的RhoA也呈现出GDP结合的失活构象，二者形成稳定的“共抑制”模式。为何在此复合物结构中，RhoA会恰好处于GDP结合的失活态？研究团队将研究重心转向RhoA蛋白本身。2026年3月20日，合作团队在Circulation Research发表的研究论文，给出了答案。
传统药物设计多是通过阻断作用来干预疾病，例如设计小分子来抑制酶活性、调控受体或阻止蛋白质结合。这一策略虽成功开发出大量重要疗法，但对于依赖短暂、快速分子相互作用的病理过程常力有不逮。研究团队突破传统竞争抑制设计思路，提出"构象稳定"新策略：既然无法与皮摩尔级亲和力的GDP/GTP直接竞争，何不反向利用这一特性，通过设计新药物分子来加强RhoA与GDP的结合，使其长期锁定于失活状态？通过对RhoA-GTP（活性态）与RhoA-GDP（失活态）的构象差异进行模拟分析，团队首次在RhoA-GDP的Switch I/II区域发现了一个瞬时开放的隐匿口袋，成为靶标瞬时药物结合的精确切入点，并据此提出利用“Put a patch”补丁方式锁定RhoA失活构象的靶向策略。其核心思想在于，通过设计的小分子加持，“锁定”RhoA-GDP非活态复合物，对抗GTP竞争结合并降低GDP/GTP动态转化。通过结合验证及X射线晶体衍射结构解析，发现AH001正是巧妙结合此位点，与GDP共同参与Mg2+配位，将RhoA锁定在失活构象，同时借助与TRPV4AH001的协同互作，实现对RhoA活性的双重抑制。
图1 AH001构象稳定锁定RhoA-GDP非活态[2]
这种"失活锁定"直接阻断了心肌细胞与成纤维细胞的异常活化：通过稳定RhoA-GDP-RhoGDIα复合物，AH001阻断下游MRTFA核转位，从转录源头抑制心肌肥厚与纤维化基因的表达，从而改善心室重构（图2）。在临床前疗效评估中，研究团队建立了涵盖斑马鱼、小鼠、大鼠及3D类心肌组织的多层级药效验证体系。特别是在压力超负荷、心肌梗死、阿霉素诱导等模拟多种病因的小鼠模型中，AH001均显著改善心肌肥厚与纤维化，显著改善心功能，逆转心室重构的疗效[2]。
图2 AH001靶向RhoA-RhoGDIα-MRTFA轴治疗心衰[2]
2025年9月，该候选药物已获得临床批件，近期即将完成I期临床研究。截至目前，AH001是全球唯一进入临床试验阶段的靶向RhoA候选新药。该工作不仅将为心衰患者提供更优的治疗选择，也为其他小GTP酶家族等缺乏药物结合口袋的“难成药”的靶点提供了极具参考价值的药物发现和设计范式。
本论文共同第一作者为华东师范大学薛梦竹副研究员、梁英权博士后，华东理工大学博士研究生袁珍，北京中医药大学博士研究生刘相凝，华东师范大学博士研究生常龙凤。本论文共同通讯作者为华东师范大学李洪林教授，北京中医药大学李春研究员和王勇教授。本研究还得到了临港实验室江河伟青年研究员，北京大学王晶教授团队，中国科学院上海药物研究所罗成研究员团队，南华大学唐惠芳教授团队，中山大学林旭东教授，上海海洋大学祖尧教授，上海交通大学陶生策教授、华东理工大学张健教授和中国科学技术大学段亚君教授的大力支持。